The Human Centipede III se aleja del terror y de buscar impactar a la audiencia y apunta más hacia la comedia negra y a ser una parodia de sí misma. Repiten los protagonistas de las dos primeras películas, Dieter Laser y Laurence R. Harvey, pero interpretando en esta oportunidad al director de una cárcel y a su asistente respectivamente.
Así como la segunda parte cobra vida gracia a una persona obsesionada con hacer realidad lo que vio en la primera, esta tercera entrega inicia con los minutos finales de The Human Centipede II y es Bill Boss (Laser) quien ha accedido a verla tras la insistencia de su fiel asistente Dwight Butler (Harvey), un gran fan de la saga.
De todas formas Boss no le presta demasiada atención a las películas porque debe ocuparse de asuntos más importante. Las reyertas y la violencia generalizada son el pan de cada día en la cárcel George H.W. Bush y la mala administración y los excesos cometidos por el alcaide la han situado en la mira del gobernador Hughes (Eric Roberts), quien le ha dado un ultimátum para mejorar la situación o de lo contrario Boss y su asistente serán despedidos.
Bill Boss se encuentra al borde del colapso, está hecho un manojo de nervios y su salud se deteriora vertiginosamente. De poco le ha servido consumir clítoris secos importados directamente de África.
"¡Gracias a Dios por la circuncisión femenina!"
En una medida desesperada está decidido a recurrir a métodos de torturas medievales si eso es lo que necesita para convertir a sus agresivos reclusos en mansas palomitas. Pero antes probará con algo más tradicional y económico: la castración. El elegido es el desafiante preso 297 (Robert LaSardo) y si no consigue cambiar su comportamiento al menos le servirá para almorzar un plato de alta cocina: testículos de reo término medio.
Este experimento conductual a la altura de los trabajos del mismísimo doctor Heiter (Dieter Laser en la primera entrega) no da los resultados deseados y Boss empieza a contemplar seriamente la posibilidad de suicidarse para ponerle punto final a todas sus penurias. Pero es aquí cuando Dwight finalmente tiene la ocasión de revelar su brillante plan que reducirá los gastos al mínimo e impondrá la tan ansiada disciplina: un ciempiés humano de presos.